RESUMO
A family of thieno[3,2-b]pyridine based small molecule inhibitors of c-Met and VEGFR2 were designed based on lead structure 2. These compounds were shown to have IC(50) values in the low nanomolar range in vitro and were efficacious in human tumor xenograft models in mice in vivo.
Assuntos
Antineoplásicos/química , Malonatos/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacocinética , Linhagem Celular Tumoral , Humanos , Malonatos/síntese química , Malonatos/farmacocinética , Camundongos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacocinéticaRESUMO
A series of N-(3-fluoro-4-(2-arylthieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)phenyl)-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamides targeting c-Met and VEGFR2 tyrosine kinases was designed and synthesized. The compounds were potent against these two enzymes with IC(50) values in the low nanomolar range in vitro, possessed favorable pharmacokinetic profiles and showed high efficacy in vivo in several human tumor xenograft models in mice.
Assuntos
Amidas/química , Imidazolidinas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/administração & dosagem , Receptores Proteína Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Amidas/farmacologia , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Células HCT116 , Humanos , Imidazolidinas/farmacologia , Camundongos , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Ratos , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto/métodosRESUMO
A series of thieno[3,2-b]pyridine-based inhibitors of c-Met and VEGFR2 tyrosine kinases is described. The compounds demonstrated potency with IC(50) values in the low nanomolar range in vitro while the lead compound also showed in vivo activity against various human tumor xenograft models in mice. Further exploration of this class of compounds is underway.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/antagonistas & inibidores , Piridinas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Humanos , Camundongos , Modelos Químicos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Piridinas/síntese química , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
[reaction: see text] AlMe(3) dramatically increases the diastereoselectivity of addition of vinyllithiums to alpha-chiral aldehydes but decreases that of methyllithium. Our results are explained in terms of an addition of the free vinyllithium on the Me(3)Al-aldehyde complex.
